當下，改良型新藥已超越單純的產品迭代維度，正演變?yōu)槲覈t(yī)藥產業(yè)升級的戰(zhàn)略支點。它既為創(chuàng)新藥企構建了生命周期管理的動態(tài)屏障，又為仿制藥轉型提供了可操作的"第二曲線"增長路徑。
2025中國制藥工業(yè)大會（杭州站）上，晶易醫(yī)藥醫(yī)學總監(jiān)周亞麗以《改良型新藥的臨床研究策略及案例分析》為主題，從立項到上市，結合國內外成功案例，解析如何通過劑型優(yōu)化、適應癥拓展實現(xiàn)“老藥新用”。
提高有效性（療效優(yōu)于現(xiàn)有標準治療）
改善安全性（降低不良反應或用藥相關風險）
提升依從性（降低給藥頻率、優(yōu)化使用體驗）
從注冊分類看，改良型新藥分為2.1類（結構優(yōu)化，如光學異構體）、2.2類（新劑型、新處方工藝、新給藥途徑）、2.3類（新復方制劑）、2.4類（新適應癥）。
臨床研究策略：兩大關鍵步驟
1.臨床藥理學研究：
通過對比改良前后藥物的藥代動力學（PK）和/或藥效動力學（PD）方面的特征，幫助申請人初步評估改良后藥物的臨床價值，同時結合被改良藥品的已知信息，支持后期的開發(fā)策略、臨床研究乃至上市申請。臨床藥理學研究通常包括PK、PD、劑量-暴露-效應關系等。
2.臨床有效性和安全性研究：
采用優(yōu)效或非劣效設計，證明提高有效性、改善安全性、提高依從性等臨床優(yōu)勢。
六大改良路徑與案例解析
1??口服→透皮貼劑
案例：鹽酸多奈哌齊（阿爾茨海默病）
痛點：口服片劑（每日1次）血藥濃度波動大，胃腸道不良反應高達40%
改良：透皮貼劑（每周1次，降低給藥頻率，血藥濃度平穩(wěn)）
關鍵點：
√Ⅰ期穩(wěn)態(tài)PK橋接研究證明兩制劑生物等效
√未開展Ⅲ期，通過FDA 505(b)(2)快速上市！
2??新適應癥拓展
案例：西羅莫司凝膠（結節(jié)性硬化癥相關面部血管纖維瘤）
原用途：腎移植抗排斥（全身用藥）
新用途：面部血管纖維瘤（兒童罕見病）
關鍵點：
√Ⅰ/Ⅱ期試驗在目標患者中探索有效劑量及PK特征，0.2%為最優(yōu)劑量，體循環(huán)暴露低，全身安全性風險低
√Ⅲ期臨床研究在6歲及以上結節(jié)性硬化癥相關面部血管纖維瘤患者中驗證療效，23%患者顯著改善（空白對照組僅6%）
3??新復方制劑
案例：阿達帕林克林霉素凝膠（痤瘡）
痛點：單藥聯(lián)用，阿達帕林凝膠每日1次，克林霉素磷酸酯凝膠需每日2次，依從性差
改良：復方凝膠（每日1次，抗菌+抗炎協(xié)同增效）
關鍵點：
√Ⅰ期PK對比研究表明復方中克林霉素Cmax、AUC 0-72h相比單藥提高，可支持每日1次用藥
√Ⅲ期試驗納入1617例患者驗證療效和安全性，與兩單方單藥治療對比，阿達帕林克林霉素凝膠同時優(yōu)效于阿達帕林凝膠和克林霉素磷酸酯凝膠。且復方的不良反應主要為皮膚及皮下組織類疾病，與單方藥物說明書安全性信息一致，無特殊安全性問題
4??速釋→緩釋制劑
案例：托吡酯緩釋膠囊（癲癇）
痛點：速釋片劑需每日給藥兩次，漏服率達30%
改良：緩釋膠囊（每日1次，血藥波動降低40%）
關鍵點：
√Ⅰ期穩(wěn)態(tài)PK橋接研究證明多個PK參數(shù)（AUC0-24,Cmax,ss 0-24，Cmin,ss，AUC0-p,AUCt1-t2,Ct）生物等效，從而豁免Ⅲ期臨床
5??兒童制劑改良
案例：鹽酸氨溴索直服顆粒（兒童止咳）
痛點：片劑吞咽困難，苦味拒服
改良：直服顆粒（無水吞服+入口即化+多層矯味）
關鍵點：
√成人生物等效性研究證明片劑與直服顆粒PK生物等效
√采用直服顆粒技術，無需用水，入口即融，適合兒童和吞咽困難患者；多層包衣矯掩味技術，有效掩蓋藥物的苦味，入口甜潤，余味小，顯著提高兒童和吞咽困難患者的服藥依從性
6??改構型優(yōu)化
案例：左奧硝唑氯化鈉注射液（抗感染）
痛點：奧硝唑右旋體致神經(jīng)毒性
改良：純左旋體，剔除毒性成分
關鍵點：
√Ⅰ期PK研究表明左奧硝唑和奧硝唑的PK參數(shù)基本一致，左奧硝唑靜脈輸注后在劑量范圍內呈線性藥代動力學特征
√Ⅲ期臨床研究表明兩組療效無差異，左奧硝唑組不良事件發(fā)生率降低約57%（左奧硝唑組12.7%vs奧硝唑組29.4%）
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